心血管系統(tǒng)是脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育的第一個(gè)功能器官系統(tǒng)，其主要功能是運(yùn)輸、控制和維持全身的血流。由于不斷暴露在來(lái)源于血流量和壓力的多種機(jī)械力下，心血管系統(tǒng)是最容易受到機(jī)械力學(xué)刺激的系統(tǒng)之一。在這種情況下，心血管系統(tǒng)中的細(xì)胞由于心臟跳動(dòng)產(chǎn)生的脈動(dòng)變化以及血流產(chǎn)生的剪切應(yīng)力等一直地受到力學(xué)刺激。一方面，流體剪切應(yīng)力、血管壁機(jī)械牽張力、細(xì)胞與細(xì)胞之間的胞間力等外力組成了心血管系統(tǒng)的力學(xué)刺激。另一方面，心血管細(xì)胞力學(xué)描述了心血管的細(xì)胞或組織彈性的動(dòng)力學(xué)。
心肌組織是由心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血管等組成的復(fù)雜和高度層次化的組織，其組織結(jié)構(gòu)與心臟的宏觀力學(xué)和形態(tài)特性密切相關(guān)。隨著心臟從單腔結(jié)構(gòu)演變?yōu)槎嗍医Y(jié)構(gòu)，心臟瓣膜開始控制心臟周期中的單向血流。在此期間，心室肌細(xì)胞以纖維的形式排列，在心臟壁內(nèi)形成復(fù)雜的層流模式，賦予了心臟包括各向異性、黏彈性在內(nèi)的多種力學(xué)性能。此外，細(xì)胞外基質(zhì)維持了心臟完整性并支持其功能。心臟間質(zhì)外基質(zhì)主要由成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞產(chǎn)生和維持，為心肌提供了必要的結(jié)構(gòu)支持，保留了心室的力學(xué)特性。血流和基質(zhì)成分的改變都將在一定程度上影響整個(gè)心臟的結(jié)構(gòu)和功能。
血管在組織結(jié)構(gòu)較高，特別是大組織和器官結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用。所有組織生長(zhǎng)需要建立足夠的血管結(jié)構(gòu)。血管主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，ECs)和周圍的平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells，SMCs)或周細(xì)胞組成。這些特殊組分維持了血管的黏彈性、各向異性等力學(xué)特性。EC排列在血管的內(nèi)表面，其在循環(huán)和周圍組織之間提供選擇性結(jié)構(gòu)屏障，調(diào)節(jié)血管通透性和血流。血管內(nèi)皮功能可以通過(guò)血流速率、血管直徑或動(dòng)脈力學(xué)特性變化來(lái)評(píng)估，這些特性與血管收縮和舒張活動(dòng)有關(guān)。此外，SMCs是構(gòu)成血管壁組織和維持血管張力的主要細(xì)胞成分。血管SMCs在組織發(fā)育過(guò)程中，不斷暴露于脈動(dòng)牽張力等力學(xué)刺激中，這種力學(xué)作用至少在一定程度上促進(jìn)了血管組織成分的發(fā)育。
心血管結(jié)構(gòu)或可替代性的改變可以對(duì)心臟功能、血管收縮和擴(kuò)張能力產(chǎn)生重要影響。特別是在病理情況下，了解心血管結(jié)構(gòu)和力學(xué)特性的變化是闡明心血管疾病發(fā)生的必要條件，因?yàn)檫@些特性是正常心血管功能的關(guān)鍵決定因素。
2022年，關(guān)于心血管的生物力學(xué)與力學(xué)生物學(xué)研究主要集中在心血管組分、結(jié)構(gòu)和功能方面。在生理或病理?xiàng)l件下，對(duì)心臟和血管壁的生物力學(xué)特性、血管內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、以及響應(yīng)力學(xué)刺激后的生物學(xué)改變進(jìn)行了廣泛研究。此外，在微流體技術(shù)、納米技術(shù)和生物成像技術(shù)等新技術(shù)的應(yīng)用以及心血管生物力學(xué)建模領(lǐng)域也取得了進(jìn)步。然而，機(jī)體自身存在的復(fù)雜力學(xué)環(huán)境導(dǎo)致體內(nèi)心血管力學(xué)生物學(xué)相關(guān)的研究較少。因此，體內(nèi)環(huán)境中不同力學(xué)條件下心血管損傷修復(fù)的力學(xué)生物學(xué)研究是未來(lái)重要的研究方向。
1 心血管生物力學(xué)研究
1.1 心臟結(jié)構(gòu)和功能的生物力學(xué)特征
心臟具有復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，在整體器官水平上的功能來(lái)自于細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)到整個(gè)器官的內(nèi)在結(jié)構(gòu)-功能的協(xié)調(diào)作用。然而，對(duì)人體心臟結(jié)構(gòu)中細(xì)胞生物力學(xué)特征的研究還處于早期階段。在最近的報(bào)道中，Chen等[1]通過(guò)空間維度剖析了心肌細(xì)胞的異質(zhì)性，并明確了心肌細(xì)胞和血管細(xì)胞的空間和功能分區(qū)。該項(xiàng)研究表明心房或心室內(nèi)存在明顯的空間異質(zhì)性，為心臟不同分區(qū)的功能異質(zhì)性提供了理論基礎(chǔ)。
心臟的基本功能是收縮功能，由此產(chǎn)生的收縮力是心臟的力學(xué)特性。心臟收縮是一種復(fù)雜的生物力學(xué)過(guò)程，需要心肌細(xì)胞的收縮和松弛協(xié)同作用，產(chǎn)生足夠的收縮力，將血液推向體循環(huán)和肺循環(huán)。以往研究更多的關(guān)注心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)、心室大小和室壁厚度等因素對(duì)心臟收縮功能的影響，而缺乏對(duì)心臟收縮功能的直接表征。Salgado-Almario等[2]構(gòu)建了一種新的斑馬魚品系，可用于斑馬魚心臟收縮期和舒張期鈣水平的成像。該研究通過(guò)將Ca2+水平和心臟收縮功能關(guān)聯(lián)起來(lái)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)收縮功能的表征，有利于心力衰竭和心律失常等疾病病理生理學(xué)機(jī)制的闡明。此外，在心臟周期中，心臟收縮或舒張引起的血液流動(dòng)與發(fā)育中的心臟壁不斷地相互作用，從而調(diào)節(jié)心臟發(fā)育的生物力學(xué)環(huán)境。因此，確定整個(gè)心臟壁的力學(xué)特性是十分重要的。Liu等[3]在健康的成年綿羊模型中研究了左心室和右心室的生物力學(xué)差異，觀察到右心室在縱向上比左心室順應(yīng)性強(qiáng)，在周向上比左心室硬，這表明不同心室的力學(xué)特性對(duì)舒張期血液充盈的影響不同。未來(lái)的研究應(yīng)該根據(jù)不同室壁的生物力學(xué)原理開發(fā)對(duì)應(yīng)的特異性治療方法。
值得注意的是，心臟瓣膜是控制心臟血流的重要組成部分，其力學(xué)特征對(duì)心臟功能和心臟瓣膜疾病的發(fā)展都有重要影響。瓣膜的生物力學(xué)特征包括瓣膜的彈性和變形能力等。這些特征可以影響瓣膜的開合和阻力，進(jìn)而影響心臟血液流動(dòng)和血液循環(huán)。因此，揭示心臟瓣膜的生物力學(xué)特性具有重要意義。軟組織的力學(xué)性能是由其復(fù)雜、不均勻的組成和結(jié)構(gòu)所驅(qū)動(dòng)的。在一項(xiàng)二尖瓣小葉組織研究中，Lin等[4]開發(fā)了一種具有高空間分辨率的無(wú)損測(cè)量技術(shù)，證明了厚度變化可引起二尖瓣異質(zhì)性的存在。此外，Klyshnikov等[5]利用數(shù)值模擬方法分析了主動(dòng)脈瓣瓣膜移動(dòng)性對(duì)瓣膜瓣葉裝置的應(yīng)力-應(yīng)變狀態(tài)和幾何形狀的影響，從應(yīng)力-應(yīng)變狀態(tài)分布的角度出發(fā)，該研究的仿真方法可以優(yōu)化心臟瓣膜假體的小葉裝置幾何形狀。由此可見(jiàn)，心臟結(jié)構(gòu)和功能的生物力學(xué)特征是多方面因素的綜合反映，評(píng)估和解析心臟的結(jié)構(gòu)和形狀有利于對(duì)心臟功能作用的闡明。
1.2 血管結(jié)構(gòu)和功能的生物力學(xué)特征
血管包括心臟的血管和周圍的血管系統(tǒng)，這些血管的生物力學(xué)特征對(duì)心臟功能有重要影響。血管結(jié)構(gòu)取決于血管的類型，其功能可分為血流動(dòng)力學(xué)功能和血管功能兩部分。血管的彈性和柔韌性可以影響血管的阻力和血液流動(dòng)速度，從而影響心臟負(fù)荷和排血量。此外，血管的厚度和硬度也會(huì)影響血壓和血液流動(dòng)的速度。從生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)角度去解析血管的結(jié)構(gòu)和功能是目前研究的重要方向。在心血管疾病相關(guān)藥物的開發(fā)中，需要精確定位和分離冠狀動(dòng)脈以測(cè)量其動(dòng)態(tài)血管張力變化。然而，如何記錄離體血管的動(dòng)態(tài)生物力學(xué)特性一直困擾著人們。Guo等[6]建立了一種冠狀動(dòng)脈環(huán)張力測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)化和程序化方案，通過(guò)多重肌電圖系統(tǒng)監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈環(huán)沿血管直徑的收縮和擴(kuò)張功能，確保了生理、病理和藥物干預(yù)后血管張力記錄的真實(shí)性。
ECs和SMCs是血管結(jié)構(gòu)和功能完整性所必需的主要細(xì)胞類型。ECs可調(diào)節(jié)血管張力和血管通透性，而SMCs負(fù)責(zé)維持正常的血管張力和結(jié)構(gòu)的完整性。ECs可以分泌多種生物活性物質(zhì)，如一氧化氮、血管緊張素等，對(duì)血管張力和血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。ECs還能響應(yīng)外部力學(xué)刺激，如流體剪切應(yīng)力和壓力變化等，從而改變ECs的形態(tài)和功能，影響血管壁的生物力學(xué)特征。SMCs可以收縮和松弛，調(diào)節(jié)血管的管徑和血管阻力。除細(xì)胞因素外，血管的力學(xué)性質(zhì)還受到血管壁中膠原和彈性蛋白的性質(zhì)、空間排列等因素的影響。這是因?yàn)镾MCs是高度可塑性的，它能響應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)固有的力學(xué)信號(hào)。最近的一項(xiàng)研究顯示，現(xiàn)有的微血管網(wǎng)絡(luò)在力學(xué)刺激的加入或退出時(shí)表現(xiàn)出明顯的重塑，并且排列程度出現(xiàn)相應(yīng)的增加或減少。在這個(gè)過(guò)程中，縱向張力可導(dǎo)致纖維蛋白原纖維的縱向排列[7]。正是這些細(xì)胞和細(xì)胞外組分賦予了血管的黏彈性、各向異性等力學(xué)特性。
總體而言，血管的結(jié)構(gòu)和功能是復(fù)雜而多樣的，涉及到多種生物力學(xué)特性的相互作用。研究血管的生物力學(xué)特征可以幫助人們更好地理解血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，為疾病的治療和預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。
1.3 心血管疾病與生物力學(xué)關(guān)系的研究進(jìn)展
心血管疾病是一類常見(jiàn)的疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、心肌梗死等。這些疾病的發(fā)生和發(fā)展與心血管系統(tǒng)的生物力學(xué)特性密切相關(guān)。在心血管生物力學(xué)與力學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域，近年來(lái)對(duì)心血管疾病與生物力學(xué)關(guān)系的研究取得了許多進(jìn)展。
1.3.1動(dòng)脈粥樣硬化的生物力學(xué)特征研究
動(dòng)脈粥樣硬化是一種常見(jiàn)的動(dòng)脈疾病，其特征為動(dòng)脈壁上的脂質(zhì)沉積和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁逐漸增厚和失去彈性。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及多個(gè)生物力學(xué)因素的相互作用。
在動(dòng)脈粥樣硬化中，SMCs從收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?，而影響SMCs表型變化的因素尚未全部闡明。Swiatlowska等[8]發(fā)現(xiàn)基質(zhì)硬度(stiffness)和血流動(dòng)力學(xué)壓力(pressure)變化對(duì)SMCs表型具有重要影響。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程中，在高血壓壓力與基質(zhì)順應(yīng)性(matrix compliance)共同的作用下，才會(huì)導(dǎo)致SMCs完整的表型轉(zhuǎn)換[8]。提高對(duì)冠狀動(dòng)脈微結(jié)構(gòu)力學(xué)的認(rèn)識(shí)是開發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化治療工具和外科手術(shù)的基礎(chǔ)。雖然對(duì)冠狀動(dòng)脈的被動(dòng)雙軸特性已有廣泛的研究，但其區(qū)域差異以及組織微觀結(jié)構(gòu)與力學(xué)之間的關(guān)系尚未得到充分的表征。Pineda-Castillo等[9]利用雙軸測(cè)試、偏振光成像和前室間動(dòng)脈共聚焦顯微鏡來(lái)描述了豬前室間動(dòng)脈近端、內(nèi)側(cè)和遠(yuǎn)端區(qū)域的被動(dòng)雙軸力學(xué)特性和微結(jié)構(gòu)特性，為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中吻合部位的選擇和組織工程化血管移植物的設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂是引起患者死亡的主要原因；但目前尚不清楚這種異質(zhì)的、高度膠原化的斑塊組織的破裂機(jī)制，以及破裂發(fā)生與組織的纖維結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。為了研究斑塊的非均質(zhì)結(jié)構(gòu)和力學(xué)性質(zhì)，Crielaard等[10]研制了力學(xué)成像管道(見(jiàn)圖1)。通過(guò)多光子顯微鏡和數(shù)字圖像相關(guān)分析，這條實(shí)驗(yàn)管道能夠關(guān)聯(lián)局部主要角度和膠原纖維取向的分散度、斷裂行為和纖維斑塊組織的應(yīng)變情況。這為研究人員更好地了解、預(yù)測(cè)和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂提供了幫助。
圖1 在拉伸測(cè)試過(guò)程中斑塊組織樣本中的破裂起始和擴(kuò)展[10]
除SMCs以外，最近的一項(xiàng)研究揭示了動(dòng)脈粥樣硬化中ECs表面力學(xué)性質(zhì)的變化。Achner等通過(guò)基于原子力顯微鏡的納米壓痕技術(shù)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮/皮層僵硬度的增加[11]。事實(shí)上，內(nèi)皮功能障礙在血管硬化中的作用一直是一個(gè)重要的研究方向。ECs的可塑性在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，暴露于擾動(dòng)、振蕩剪切應(yīng)力區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的重要驅(qū)動(dòng)因素[12]。由此可見(jiàn)，未來(lái)的研究如能進(jìn)一步明確ECs和SMCs對(duì)血管硬化相關(guān)心血管疾病的貢獻(xiàn)，則可能為恢復(fù)動(dòng)脈粥樣硬化中的血管內(nèi)皮和平滑肌功能提供重要的靶點(diǎn)。
1.3.2動(dòng)脈瘤的生物力學(xué)特征研究
主動(dòng)脈SMCs在維持主動(dòng)脈機(jī)械動(dòng)態(tài)平衡方面起著至關(guān)重要的作用。動(dòng)脈瘤主動(dòng)脈的SMCs表型受到力學(xué)因素的影響，但是主動(dòng)脈瘤中SMCs的骨架硬度的改變情況缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)。Petit等[13]以附著在不同基質(zhì)硬度上的動(dòng)脈瘤或健康SMCs為對(duì)象，通過(guò)原子力顯微鏡納米壓痕技術(shù)研究了細(xì)胞骨架硬度的區(qū)域差異性。該研究結(jié)果表明，動(dòng)脈瘤SMCs和正常SMCs的平均硬度分布分別為16、12 kPa；然而，由于原子力顯微鏡納米壓痕硬度檢測(cè)值的大量分散，兩者之間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在腹主動(dòng)脈瘤中，Qian等[14]采用基于超聲波鑷(ultrasonic tweezer)的微力學(xué)系統(tǒng)探究了SMCs的力學(xué)特性(見(jiàn)圖2)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈瘤病理發(fā)展中細(xì)胞骨架的變化改變了SMCs的細(xì)胞膜張力，從而調(diào)節(jié)了它們的力學(xué)特性。
圖2 基于超聲波鑷的微力學(xué)系統(tǒng)檢測(cè)腹主動(dòng)脈瘤中SMC的力學(xué)特性[14]
a使用超聲波激發(fā)微泡通過(guò)整合素結(jié)合到PDMS微柱陣列上的SMCs膜上的微力學(xué)系統(tǒng)示意圖；b基于微柱的力學(xué)感受器和單細(xì)胞的超聲波鑷系統(tǒng)示意圖
二尖瓣主動(dòng)脈瓣經(jīng)常與升胸主動(dòng)脈瘤相關(guān)，但目前尚不清楚瓣尖融合模式對(duì)生物力學(xué)和升胸主動(dòng)脈瘤微觀結(jié)構(gòu)的影響。Xu等[15]通過(guò)雙向拉伸試驗(yàn)對(duì)具有左右瓣尖融合以及右冠竇和無(wú)冠竇瓣尖融合的升胸主動(dòng)脈瘤的力學(xué)行為進(jìn)行了表征。此外，將材料模型與雙軸實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，得到模型參數(shù)，并使用組織學(xué)和質(zhì)量分?jǐn)?shù)分析來(lái)研究升胸主動(dòng)脈瘤組織中彈性蛋白和膠原的基本微觀結(jié)構(gòu)和干重百分比。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種瓣尖融合模式對(duì)雙軸加載表現(xiàn)出非線性和各向異性的力學(xué)響應(yīng)；在彈性性能方面，左右瓣尖融合的彈性性能劣化得更嚴(yán)重。由此可見(jiàn)，心血管結(jié)構(gòu)自身生物力學(xué)特性的改變可能對(duì)動(dòng)脈瘤的進(jìn)展有很大影響。然而，主動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)對(duì)升主動(dòng)脈瘤動(dòng)脈壁特性的影響尚不清楚。在最近的一項(xiàng)研究中，McClarty等[16]探究了升主動(dòng)脈瘤血流動(dòng)力學(xué)與主動(dòng)脈壁生物力學(xué)特性的關(guān)系。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管壁的剪切應(yīng)力與動(dòng)脈壁黏彈性滯后和分層強(qiáng)度的局部退化有關(guān)，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)可以提供對(duì)主動(dòng)脈壁完整性的深入了解。因此，從血管自身結(jié)構(gòu)特性以及血流動(dòng)力學(xué)兩方面探究動(dòng)脈瘤的形成機(jī)制具有重要意義。
1.3.3 心肌梗死的生物力學(xué)特性研究
心肌梗死是心肌細(xì)胞死亡的結(jié)果，通常是由于冠狀動(dòng)脈阻塞引起的。心肌梗死可導(dǎo)致心力衰竭并降低射血分?jǐn)?shù)。生物力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈阻塞會(huì)導(dǎo)致心肌的缺血和再灌注損傷，這些過(guò)程涉及血流動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞力學(xué)等因素。在體循環(huán)過(guò)程中，心肌梗死后的血流動(dòng)力學(xué)改變?nèi)绾螀⑴c并誘導(dǎo)心力衰竭的病理進(jìn)展尚未全部闡明。Wang等[17]采用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)建立了Wistar雄性大鼠心肌梗死模型。術(shù)后3、6周分別對(duì)左心室和外周動(dòng)脈進(jìn)行生理和血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，計(jì)算左心室肌纖維應(yīng)力，并進(jìn)行外周血流動(dòng)力學(xué)分析。結(jié)果表明，心肌梗死明顯損害心功能和外周血流動(dòng)力學(xué)，并改變相應(yīng)的心壁和外周動(dòng)脈壁的組織學(xué)特性，且隨時(shí)間延長(zhǎng)而惡化。綜上所述，心功能障礙和血流動(dòng)力學(xué)損害的相互作用加速了心梗引起的心衰的進(jìn)展。
急性心肌梗死后，左室游離壁發(fā)生重塑，包括細(xì)胞和細(xì)胞外成分的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化，使整個(gè)左室游離壁具有不同的模式。心臟的正常功能受到左心室的被動(dòng)和主動(dòng)生物力學(xué)行為的影響，進(jìn)行性的心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)會(huì)對(duì)左心室的舒縮功能產(chǎn)生不利影響。在這個(gè)過(guò)程中，左心室游離壁形成纖維性瘢痕。盡管在心肌梗死背景下對(duì)左室游離壁被動(dòng)重構(gòu)的認(rèn)識(shí)取得了重要進(jìn)展，但左室游離壁主動(dòng)屬性的異質(zhì)性重構(gòu)及其與器官水平左心功能的關(guān)系仍未得到充分研究。Mendiola等[18]開發(fā)了心肌梗死的高保真有限元嚙齒動(dòng)物計(jì)算心臟模型，并通過(guò)仿真實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)梗死區(qū)的膠原纖維跨膜方向?qū)π呐K功能的影響(見(jiàn)圖3)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，收縮末期梗死區(qū)減少的及潛在的周向應(yīng)變可用于推斷梗死區(qū)的時(shí)變特性信息。這表明對(duì)局部被動(dòng)和主動(dòng)重構(gòu)模式的詳細(xì)描述可以補(bǔ)充和加強(qiáng)傳統(tǒng)的左室解剖和功能測(cè)量。
圖3 代表性的嚙齒動(dòng)物心臟計(jì)算模型在心肌梗死后不同時(shí)間點(diǎn)的短軸和長(zhǎng)軸截面顯示收縮末期的周向、縱向和徑向應(yīng)變[18]
上述研究表明，心臟疾病的發(fā)生和發(fā)展與心臟結(jié)構(gòu)和功能的生物力學(xué)特征密切相關(guān)。任何影響心臟收縮和舒張過(guò)程的因素，都可能調(diào)控心臟的泵血功能和心臟負(fù)荷。這些因素可以影響心臟收縮的能力、心肌細(xì)胞的代謝和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而影響心臟的整體功能和疾病的進(jìn)展。總之，通過(guò)深入研究這些生物力學(xué)特征，可以為心血管疾病的診斷和治療提供重要的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。
2 力學(xué)生物學(xué)在心血管細(xì)胞水平上的研究進(jìn)展
2.1ECs水平上的研究進(jìn)展
細(xì)胞的凋亡、通訊和增殖異常等表型變化是心血管疾病的一個(gè)重要機(jī)制。通過(guò)力學(xué)生物學(xué)的方法，研究人員可以模擬不同的細(xì)胞應(yīng)力環(huán)境，探索細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的調(diào)控機(jī)制，并研究細(xì)胞在受外界力學(xué)刺激作用下的反應(yīng)。
由于ECs直接暴露于血流中，因此ECs表型變化的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制一直是心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。紊亂擾動(dòng)的血流改變了ECs的形態(tài)和細(xì)胞骨架，調(diào)節(jié)了它們的細(xì)胞內(nèi)生化信號(hào)和基因表達(dá)，從而導(dǎo)致血管ECs表型和功能的改變。在頸動(dòng)脈結(jié)扎產(chǎn)生的動(dòng)脈粥樣硬化模型中，Quan等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠動(dòng)脈和ECs的振蕩剪切應(yīng)力暴露區(qū)，內(nèi)皮MST1的磷酸化被明顯抑制。該研究揭示，抑制MST1-Cx43軸是振蕩剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)基本驅(qū)動(dòng)因素，為治療動(dòng)脈粥樣硬化提供了一個(gè)新的治療目標(biāo)。另外一項(xiàng)研究從表觀修飾角度探究了剪切應(yīng)力對(duì)ECs功能的影響[20]。Qu等[20]研究顯示，層流切應(yīng)力通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞CX40的表達(dá)而誘導(dǎo)TET1s的表達(dá)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮屏障，而TET1s過(guò)表達(dá)則可能是治療振蕩剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵步驟。另一方面，病理性基質(zhì)硬度可使ECs 獲得間充質(zhì)特征[21]。動(dòng)脈生成(arteriogenesis)在維持足夠的組織血供方面起著關(guān)鍵作用，并且與動(dòng)脈閉塞性疾病的良好預(yù)后相關(guān)，但涉及動(dòng)脈生成的因素尚不全部清楚。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈阻塞性疾病中，KANK4將 VEGFR2偶聯(lián)到 TALIN-1，從而導(dǎo)致VEGFR2活化和EC增殖的增加。
除參與疾病病理進(jìn)展以外，作用于ECs的化學(xué)和力學(xué)信號(hào)可協(xié)同地調(diào)節(jié)血管生成；然而血管生成的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。在傷口血管生成過(guò)程中，Yuge等[23]發(fā)現(xiàn)血流驅(qū)動(dòng)的腔內(nèi)壓力負(fù)荷抑制了血流上游部位受損血管的伸長(zhǎng)，而下游受損血管則主動(dòng)伸長(zhǎng)。分子生物學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)-BAR 蛋白的 TOCA 家族是ECs遷移和力敏感細(xì)胞拉伸調(diào)節(jié)傷口血管生成所需的關(guān)鍵肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白。上述研究表明，由生物力學(xué)所觸發(fā)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)血管功能的調(diào)節(jié)具有重要作用。
2.2 SMCs水平上的研究進(jìn)展
最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells, EPCs)參與血管修復(fù)并調(diào)節(jié)SMCs的特性,與EPCs對(duì)損傷后新內(nèi)膜的形成有關(guān)。通過(guò)建立損傷和脂質(zhì)誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化模型，Mause等發(fā)現(xiàn)EPCs與SMCs在CXCL12-CXCR4軸的作用下共同參與血管表型的調(diào)控和血管平衡的維持[24]。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)通過(guò)在阻塞的動(dòng)脈周圍建立血管通路來(lái)恢復(fù)心臟的正常血流。既往的研究已經(jīng)證明力學(xué)刺激在靜脈移植術(shù)后的新生內(nèi)膜增生中起著關(guān)鍵作用；然而，在該過(guò)程中關(guān)于機(jī)械力調(diào)控SMCs表型變化的研究相對(duì)較少。Tang[25]等將單軸循環(huán)拉伸(15%，1Hz)，以及單軸循環(huán)拉伸(5%，1 Hz)或靜態(tài)條件應(yīng)用于培養(yǎng)的SMCs，以探究由拉伸力引起SMC表型變化的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制。結(jié)合代謝組學(xué)分析、RNA測(cè)序以及等離子體共振分析等技術(shù)方法，作者發(fā)現(xiàn)MFN2過(guò)表達(dá)或藥物抑制PFK1能夠抑制15%牽張誘導(dǎo)的SMCs增殖、遷移并減輕移植靜脈的新生內(nèi)膜增生。另外，SMCs可以響應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)固有的力學(xué)信號(hào)而呈現(xiàn)出高度的可塑性。Wang等[26]探究了聚丙烯酰胺底物上由可變彈性模量所致SMCs表型變化的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)硬度通過(guò)DDR1-DNMT1力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸加劇了SMCs的促炎癥反應(yīng)(見(jiàn)圖4)，這對(duì)于工程人造血管移植物和血管網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)化具有潛在的意義。
圖4 DDR1-DNMT1機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)軸調(diào)控SMCs促炎癥表型轉(zhuǎn)換示意圖[26]
Liu等[27]使用不規(guī)則排列與周向排列的血管移植物來(lái)控制三維生長(zhǎng)中的細(xì)胞幾何形狀，證明了DNMT1與細(xì)胞幾何形狀、血管收縮性密切相關(guān)。自噬是一種維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)機(jī)制，其失調(diào)與多種心血管疾病有關(guān)。靜脈移植術(shù)后，血流動(dòng)力學(xué)因素在新生內(nèi)膜增生中起關(guān)鍵作用，但其機(jī)制尚不清楚。2022年的一項(xiàng)研究探索了動(dòng)脈循環(huán)拉伸對(duì)靜脈SMCs自噬的影響及其在靜脈移植后新內(nèi)膜形成中的作用。Chen等[28]在靜脈SMCs上加載 FX5000拉伸系統(tǒng)的(10%，1.25 Hz )循環(huán)拉伸，結(jié)果顯示這樣的力學(xué)參數(shù)加載在體外阻斷了細(xì)胞自噬流，調(diào)節(jié)了內(nèi)膜增生，而該過(guò)程是由p62/nrf2/slc7a11信號(hào)通路介導(dǎo)。
2.3心血管其他細(xì)胞水平上的研究進(jìn)展
心血管環(huán)境的硬度在衰老和疾病過(guò)程中發(fā)生變化，并導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞是心血管系統(tǒng)中的重要細(xì)胞，它們也在心臟病和心血管疾病中扮演重要角色。研究表明，心臟成纖維細(xì)胞能夠感知力學(xué)環(huán)境的變化，從而分泌細(xì)胞因子參與心臟損傷或修復(fù)。Ebrahimighaei等發(fā)現(xiàn)YAP 介導(dǎo)的 RUNX2激活對(duì)心臟成纖維細(xì)胞具有促增殖作用，以響應(yīng)增加的 ECM 硬度變化[29]。在另一項(xiàng)YAP的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，YAP 協(xié)同 TGFβ1信號(hào)促進(jìn)人心肌纖維化三維模型中肌成纖維細(xì)胞活化和基質(zhì)硬化[30]。然而，在生理硬度的工程化心臟基質(zhì)中，Ploeg等[31]研究顯示，培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞降低了肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志物基因表達(dá)，而成纖維細(xì)胞對(duì)拉伸或 TGFβ1的反應(yīng)維持不變，表明這種新型心臟基質(zhì)結(jié)構(gòu)為研究心臟成纖維細(xì)胞功能和肌成纖維細(xì)胞分化提供了良好的生理模型。
在心肌細(xì)胞中，纖維連接蛋白的存在與纖維化區(qū)域增強(qiáng)的硬度相結(jié)合，將強(qiáng)烈影響心肌細(xì)胞的行為，并影響疾病的進(jìn)展[32]。Lin等[33]使用選擇性HDAC6抑制劑處理的成年小鼠心室肌細(xì)胞表現(xiàn)出增加的肌原纖維硬度。而HDAC6在心肌細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致肌原纖維僵硬度降低，表明靶向 HDAC6可操縱心臟的彈性特性以治療基質(zhì)硬度改變相關(guān)的心臟疾病。有趣的是，Pioner等[34]評(píng)估了剛度調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞功能的另一種機(jī)制，即在缺乏肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的 hiPSC-CM 中，較硬的底物不能改變動(dòng)作電位和鈣瞬變。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白缺陷型心肌細(xì)胞不能調(diào)節(jié)其鈣穩(wěn)態(tài)以響應(yīng)細(xì)胞外間質(zhì)硬度的增加。此外，細(xì)胞牽引力對(duì)于功能性心肌細(xì)胞的分化和發(fā)育很重要。鑒于剛度感應(yīng)機(jī)制是由整合素相關(guān)蛋白受體所介導(dǎo)，Rashid等[35]通過(guò)DNA 張力探針發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞成熟與整合素傳遞的牽張力有關(guān)。綜上所述，心血管中的不同類型細(xì)胞通過(guò)各種信號(hào)通路感知了周圍的力學(xué)環(huán)境變化，從而介導(dǎo)心血管的病理生理過(guò)程。闡明細(xì)胞的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制，有利于揭示生物力學(xué)作用下的表型改變。
3 研究方法與技術(shù)方面的進(jìn)展
心血管生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)的研究方法不斷發(fā)展，主要包括計(jì)算模擬在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用進(jìn)展。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是研究者通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型或人體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，獲取心血管系統(tǒng)的生物力學(xué)特性和疾病機(jī)制的信息。這種方法可以直接觀察心血管系統(tǒng)的生理和病理變化，并且具有較高的生物學(xué)可靠性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的缺點(diǎn)在于它可能有一定的倫理問(wèn)題，而且成本高昂。體外實(shí)驗(yàn)是指利用細(xì)胞、組織或器官進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以研究心血管系統(tǒng)的生物力學(xué)特性和疾病機(jī)制。這種方法可以更加精細(xì)地研究心血管系統(tǒng)的某些方面，例如力學(xué)信號(hào)感受及轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管內(nèi)皮功能等。此外，由于其可重復(fù)性較強(qiáng)，體外實(shí)驗(yàn)成為了心血管生物力學(xué)研究中重要的一環(huán)?？傮w而言，涉及體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)的模擬相關(guān)研究技術(shù)和方法的創(chuàng)新都是為了了解組織結(jié)構(gòu)、健康狀況和力學(xué)性能之間的相關(guān)性。本文從組織和器官兩個(gè)角度總結(jié)2022年心血管生物力學(xué)與力學(xué)生物學(xué)相關(guān)的研究方法與技術(shù)進(jìn)展。
在心血管組織的力學(xué)特性研究中，利用生物力學(xué)等方法，可以研究心血管組織的力學(xué)特性，包括組織的彈性模量、硬度、黏性等參數(shù)。這對(duì)于改進(jìn)材料模型和開發(fā)組織工程支架至關(guān)重要。由于基于結(jié)構(gòu)的材料模型缺乏實(shí)驗(yàn)獲得的結(jié)構(gòu)參數(shù)，Pukaluk等[36]對(duì)人腹主動(dòng)脈的內(nèi)層進(jìn)行了等雙軸加載和多光子顯微鏡觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膠原纖維和彈性蛋白纖維的波浪度參數(shù)都顯示出作為組織強(qiáng)度指標(biāo)的潛力(見(jiàn)圖5)。這些數(shù)據(jù)解決了目前材料模型中的不足，并在主動(dòng)脈中膜建立了多尺度機(jī)制。
圖5 在所有測(cè)試樣品的雙軸拉伸期間，每個(gè)拉伸步驟的膠原蛋白（綠色）和彈性纖維方向（紅色）的歸一化相對(duì)強(qiáng)度[36]
動(dòng)脈粥樣硬化治療的標(biāo)準(zhǔn)方法是通過(guò)搭橋手術(shù)進(jìn)行血管置換；然而，自體血管來(lái)源并不總是可行的。因此，組織工程血管正在成為一種潛在的替代來(lái)源，基于細(xì)胞治療和/或促血管生成的組織工程策略可以在一定程度上改善心臟功能。但缺乏能夠承受持續(xù)變形性和適應(yīng)性機(jī)械力學(xué)特性的適當(dāng)心肌組織材料，嚴(yán)重影響了心肌壁完整性、心臟的收縮-舒張周期和再生能力。最近，Bosch-Rué等[37]通過(guò)同軸擠壓方法在內(nèi)層和外層使用高濃度的膠原蛋白來(lái)開發(fā)組織工程血管樣結(jié)構(gòu)，目的是將ECs和SMCs分別包裹在兩個(gè)不同的層面中。其結(jié)果顯示，兩種細(xì)胞均顯示出良好的活性；而20 mg/mL的膠原組織工程血管具有足夠的力學(xué)特性，能夠承受相當(dāng)于動(dòng)脈剪切應(yīng)力的生理流速[37]。
為了支持心肌壁結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能，調(diào)控心肌功能的電傳導(dǎo)特性并維持心臟功能的完整性，Zheng等[38]基于改性透明質(zhì)酸、明膠和Fe3+，通過(guò)離子相互作用和化學(xué)共價(jià)性，開發(fā)了一種具有良好處理性能的單一“一體式”原位雙交聯(lián)型導(dǎo)電水凝膠。該水凝膠不僅提供了自我修復(fù)和適應(yīng)心肌收縮-舒張周期的機(jī)械性能，而且同時(shí)向纖維島和正常組織傳輸電信號(hào)(見(jiàn)圖6)。更為重要的是，該雙交聯(lián)導(dǎo)電水凝膠介導(dǎo)的協(xié)同肽和細(xì)胞療法使受損心肌的結(jié)構(gòu)和功能得到部分恢復(fù)和再生，從而顯示出巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
圖6 具有多功能性的雙交聯(lián)導(dǎo)電水凝膠用于心肌修復(fù)示意圖[38]
再生療法是治療嚴(yán)重受損心肌的一種新的策略；而功能性心肌細(xì)胞的保有率是獲得良好治療效果的關(guān)鍵。因此，構(gòu)建和移植一個(gè)類似于人類心肌的工程化成熟的三維心臟組織是至關(guān)重要的。Nakazato等[39]構(gòu)建了一個(gè)旋轉(zhuǎn)壁血管生物反應(yīng)器，用于生長(zhǎng)大量的功能性心臟構(gòu)筑物，以恢復(fù)受損大鼠心臟的功能。具體而言，研究人員將誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞來(lái)源的心肌細(xì)胞種植在聚乳酸-羥基乙酸共聚物纖維片上，以構(gòu)建三維心臟組織，并在旋轉(zhuǎn)壁血管生物反應(yīng)器中培養(yǎng)，隨后將組織移植到心肌梗死裸鼠模型中，然后進(jìn)行心功能評(píng)價(jià)。其結(jié)果顯示，生物反應(yīng)器處理組的細(xì)胞存活率、收縮特性和電學(xué)特性顯著改善，并可見(jiàn)成熟的心肌細(xì)胞。移植后4周，處理組的組織存活率和左心室射血分?jǐn)?shù)顯著改善。由此可見(jiàn)，生物反應(yīng)器中的動(dòng)態(tài)培養(yǎng)可以為心肌的性能提供良好的培養(yǎng)環(huán)境，為治療心肌細(xì)胞損失所致的心力衰竭提供了一種功能性心肌生成手段。
此外，開發(fā)水凝膠補(bǔ)片來(lái)修復(fù)受損的心肌，也是彌補(bǔ)心肌再生能力受限的關(guān)鍵方法。盡管基于水凝膠的貼片在心肌梗死中已經(jīng)顯示出良好的治療效果，但機(jī)械、電和生物的協(xié)同作用與心臟電傳導(dǎo)和舒張期-收縮期功能之間的關(guān)系尚未全部闡明。Yu等[40]通過(guò)動(dòng)態(tài)共價(jià)/非共價(jià)交聯(lián)方式開發(fā)了一種可注射的機(jī)械-電耦合水凝膠貼片，適合于細(xì)胞封裝和微創(chuàng)植入心包腔。其結(jié)果顯示，心包固定和水凝膠的自黏性能使該貼片能夠與周期性變形的心肌高度順應(yīng)地進(jìn)行界面耦合。不僅如此，自適應(yīng)的水凝膠貼片能抑制心室擴(kuò)張，同時(shí)協(xié)助心臟的搏動(dòng)功能(見(jiàn)圖7)。
圖7 心包內(nèi)注射機(jī)械-電耦合水凝膠貼片用于心肌修復(fù)示意圖[40]
除上述方法外，3D工程心血管組織在替換受損結(jié)構(gòu)方面顯示出巨大的前景。具體地說(shuō)，組織工程血管移植物具有取代生物和合成移植物的潛力。Mayoral等通過(guò)3D打印、混合熔融沉積建模、靜電紡絲技術(shù)和干細(xì)胞接種制作了一種組織工程化體外血管貼片(見(jiàn)圖8)，用于評(píng)價(jià)3D生物技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)中是否具有廣泛的應(yīng)用潛力[41]。該研究獲取的參數(shù)是基于一名2個(gè)月大的患有主動(dòng)脈弓發(fā)育不良患者的醫(yī)學(xué)圖像；其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者特異性貼片顯示足夠的血流動(dòng)力學(xué)特征、力學(xué)性能、生存力和功能。因此，這種創(chuàng)新的3D生物技術(shù)具有廣泛應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)和預(yù)防心臟病的潛力。此外，該研究也為基于組織工程技術(shù)的個(gè)性化治療提供了理論依據(jù)。
圖8 基于3D 打印和靜電紡絲技術(shù)的組織工程化血管貼片制備[41]
由此可見(jiàn)，利用生物力學(xué)相關(guān)方法，可以評(píng)估不同種類的組織工程學(xué)技術(shù)的效果，并進(jìn)一步優(yōu)化組織工程學(xué)的設(shè)計(jì)和構(gòu)建。利用力學(xué)生物學(xué)方法則可以評(píng)估不同材料的力學(xué)特性以及材料與細(xì)胞間的相互作用，以選擇合適的生物材料和細(xì)胞類型來(lái)構(gòu)建功能性的心血管組織?？傊?，心血管力學(xué)生物學(xué)在組織水平上的應(yīng)用有助于深入了解心血管組織的力學(xué)特性和動(dòng)態(tài)行為，為心血管疾病的研究和治療提供了理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
在器官水平上，心臟是一個(gè)高耗能的結(jié)構(gòu)，由4個(gè)形態(tài)和功能上不同的腔室組成。心臟功能的執(zhí)行依賴于其內(nèi)部力學(xué)特性。從整體上評(píng)價(jià)力學(xué)特性改變所致的心臟病理生理反應(yīng)，對(duì)于研究心臟疾病的發(fā)病機(jī)制以及新型心臟病診治手段的開發(fā)都有重要意義。
心臟移植術(shù)一直是終末期心臟病患者的選擇，但是由于供體源的匱乏和手術(shù)成本的高昂，心臟移植術(shù)并非是所有患者都適合和能夠接受的治療方式。隨著科技的不斷發(fā)展，心臟輔助裝置提供了一種心臟移植的替代治療方法。左心室輔助裝置已成為治療嚴(yán)重心力衰竭越來(lái)越重要的方法。Amstad等[42]基于一項(xiàng)回顧性分析，探討了心室輔助裝置患者在心臟康復(fù)過(guò)程中運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量的變化。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心臟輔助裝置植入患者的運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量在統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床上呈現(xiàn)顯著的改善。在最近的一項(xiàng)離體豬心臟研究中，Dort等[43]描述了一種能夠提高離體跳動(dòng)豬心臟泵血功能的新型室內(nèi)膜泵。通過(guò)研究血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、動(dòng)脈和冠狀靜脈血氧含量變化情況發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)膜泵在生理?xiàng)l件下提高了機(jī)械效率，因?yàn)樾墓δ艿娘@著提高僅導(dǎo)致耗氧量的適度增加。此外，室內(nèi)膜泵在急性泵衰竭的情況下能迅速恢復(fù)心臟功能，這表明心臟輔助裝置在一定程度上能夠提高心臟的使用效率。在一項(xiàng)臨床研究中，Krauss等[44]發(fā)現(xiàn)心室輔助裝置的存在能夠改善兒科心臟移植患者的預(yù)后，為圍手術(shù)期患者帶來(lái)了幫助。當(dāng)然，還需要更多的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究來(lái)驗(yàn)證上述這些發(fā)現(xiàn)。
人工心臟等替代治療方法也逐漸成為了心臟病患者的治療選擇。作為一種機(jī)械循環(huán)支持裝置，人工心臟可用于雙心室性心衰患者。盡管人工心臟于2004年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于臨床移植，但大多數(shù)中心不采用人工心臟作為雙心室衰竭患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。因此，關(guān)于全人工心臟移植的研究相對(duì)較少。Aeson全人工心臟已經(jīng)開發(fā)用于雙心室衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)患者。為評(píng)估該裝置的治療效果，Peronino等[45]在1年多的時(shí)間里評(píng)估了9個(gè)植入Aeson全人工心臟受試者的炎癥狀態(tài)，主要包括植入前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、炎性細(xì)胞因子測(cè)定和外周血單核細(xì)胞變化等指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心臟植入后的12個(gè)月內(nèi)，受試者外周血中沒(méi)有明顯的炎癥信號(hào)。另外一項(xiàng)研究證實(shí)了該人工心臟不會(huì)引起溶血，具有良好的血液相容性[46]。除Aeson人工心臟外，美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的連續(xù)流動(dòng)全人工心臟也得到了廣泛研究。據(jù)報(bào)道，連續(xù)流動(dòng)全人工心臟采用重新設(shè)計(jì)的右葉輪和馬達(dá)。然而，其脈動(dòng)血流的評(píng)價(jià)尚未在體內(nèi)進(jìn)行測(cè)試。Kuroda等[47]以小牛為對(duì)象，進(jìn)行了為期30天的實(shí)驗(yàn)研究。通過(guò)脈動(dòng)研究發(fā)現(xiàn)，泵的最大流量和最小流量與基線相比都有顯著變化，而泵的平均流量沒(méi)有變化。連續(xù)流動(dòng)全人工心臟顯示了正弦泵調(diào)速脈動(dòng)循環(huán)的可行性。總之，心血管生物力學(xué)在器官水平上的應(yīng)用可以幫助我們深入了解心血管系統(tǒng)的力學(xué)特性，為心血管疾病的研究和治療提供了理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
由此可見(jiàn)，基于計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行的心血管系統(tǒng)建模和仿真的計(jì)算模擬在未來(lái)可能會(huì)得到廣泛應(yīng)用。這種方法可以定量分析心血管系統(tǒng)的生物力學(xué)特性，并預(yù)測(cè)器官和組織在不同疾病狀態(tài)下的行為。例如，心肌缺血的模擬可以幫助研究心肌缺血時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)特性，預(yù)測(cè)心肌缺血范圍和程度，優(yōu)化診斷和治療方案。此外，心肌力學(xué)性能的體內(nèi)評(píng)估對(duì)于患者特異性診斷和心臟疾病的預(yù)后至關(guān)重要，涉及心肌重塑，包括心肌梗死和心力衰竭。目前的方法使用耗時(shí)的逆有限元方法，包括重建心臟幾何結(jié)構(gòu)和劃分網(wǎng)格、施加測(cè)量載荷和進(jìn)行計(jì)算代價(jià)高昂的迭代有限元模擬。因此，亟需尋找更多的體內(nèi)計(jì)算模擬方法。Babaei等[48]構(gòu)建了一種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，根據(jù)所選定的幾何、結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)被動(dòng)心肌特性，從而繞過(guò)了心臟逆有限元方法中通常需要的詳盡步驟。該項(xiàng)研究彌補(bǔ)了舒張末期壓力-容積關(guān)系和內(nèi)在組織級(jí)特性之間的差距。相對(duì)于傳統(tǒng)的心功能指標(biāo)，這些屬性提供了增量信息，改善了心臟疾病的臨床評(píng)估和預(yù)后。
總體而言，計(jì)算模擬在心血管生物力學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，研究者們利用多種軟件和方法，例如如有限元法、多物理場(chǎng)耦合模擬、計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)，進(jìn)行心血管系統(tǒng)的建模和仿真。這些方法和工具不僅可以研究心血管系統(tǒng)的生物力學(xué)特性和疾病機(jī)制，還可以指導(dǎo)臨床診斷和治療。
隨著心血管生物力學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，相關(guān)的研究技術(shù)不斷更新和完善，包括成像技術(shù)、材料測(cè)試技術(shù)和仿真軟件等。成像技術(shù)方面，包括超聲成像、磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描等技術(shù)，可以非侵入性地獲取心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能信息，如血流速度、動(dòng)脈壁厚度、血管直徑等。近年來(lái)，隨著技術(shù)的發(fā)展，例如超高頻超聲成像和功能性磁共振成像等技術(shù)的應(yīng)用，使得心血管成像技術(shù)更加精細(xì)和靈敏。在材料測(cè)試技術(shù)方面，原子力顯微鏡、拉伸試驗(yàn)和壓縮試驗(yàn)等可以對(duì)心血管材料的力學(xué)特性進(jìn)行測(cè)量和分析。這些技術(shù)的應(yīng)用，有助于研究心血管組織的本質(zhì)力學(xué)特性，并為材料模型的建立提供數(shù)據(jù)支持。有限元軟件、多物理場(chǎng)耦合等仿真軟件可以建立心血管系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型，并通過(guò)計(jì)算機(jī)仿真對(duì)其進(jìn)行分析和優(yōu)化。這些軟件的應(yīng)用，可以預(yù)測(cè)和模擬心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，包括血流動(dòng)力學(xué)、血管壁應(yīng)力和應(yīng)變分布等，為疾病機(jī)制的探究和新型醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)提供基礎(chǔ)。
4 結(jié)論與展望
2022年，心血管生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)的研究取得了許多重要的進(jìn)展。在血管壁結(jié)構(gòu)和功能的生物力學(xué)特征方面，研究已經(jīng)深入探索了血管壁中不同成分的作用，以及它們對(duì)血管彈性和穩(wěn)定性的貢獻(xiàn)。在心血管疾病與生物力學(xué)關(guān)系的研究中，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多與心血管疾病相關(guān)的生物力學(xué)特性，如動(dòng)脈瘤形成和動(dòng)脈粥樣硬化等。在心血管細(xì)胞水平上的應(yīng)用方面，力學(xué)生物學(xué)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞黏附和遷移等方面的研究。在心血管組織和器官水平上的應(yīng)用方面，力學(xué)生物學(xué)已經(jīng)在心肌梗死、動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈粥樣硬化等方面取得了顯著的進(jìn)展。在研究方法方面，成像技術(shù)、材料測(cè)試技術(shù)和仿真軟件的發(fā)展為心血管生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)的研究提供了有力的支持。
然而，心血管生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)的研究仍面臨著許多挑戰(zhàn)和問(wèn)題：① 數(shù)據(jù)獲取難度是一個(gè)重要的問(wèn)題。心血管系統(tǒng)具有高度復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能，而獲取準(zhǔn)確的生物力學(xué)數(shù)據(jù)是非常具有挑戰(zhàn)性的。例如，測(cè)量血管壁的厚度、硬度和應(yīng)力分布需要使用成像技術(shù)和儀器，并且需要在實(shí)驗(yàn)中處理一些復(fù)雜的因素，如流動(dòng)和應(yīng)力變化等；② 模型精度不足是另一個(gè)需要解決的問(wèn)題。盡管現(xiàn)代計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但是仍然存在模型過(guò)于簡(jiǎn)單、假設(shè)過(guò)多和參數(shù)選擇不準(zhǔn)確等問(wèn)題。這些問(wèn)題可能會(huì)導(dǎo)致模擬結(jié)果與實(shí)際情況之間的差異，從而影響研究的可靠性和有效性；③ 個(gè)性化醫(yī)療也是一個(gè)需要解決的挑戰(zhàn)。
隨著心血管生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)研究的深入，未來(lái)的研究方向包括但不限于：① 多尺度建模：當(dāng)前的研究主要集中在細(xì)胞、組織和器官水平；但是在未來(lái)，研究將會(huì)更加關(guān)注不同尺度之間的相互作用。例如，如何在心臟水平上對(duì)細(xì)胞和組織力學(xué)特性進(jìn)行建模，以及如何將這些模型應(yīng)用于疾病預(yù)測(cè)和治療方案的優(yōu)化等問(wèn)題，都是未來(lái)研究的重點(diǎn)。此外，未來(lái)還將加強(qiáng)多尺度建模與數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的結(jié)合，利用大數(shù)據(jù)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，將不同尺度的數(shù)據(jù)整合起來(lái)，以更好地理解心血管系統(tǒng)的生物力學(xué)特性和疾病機(jī)制；② 個(gè)性化醫(yī)療：由于每個(gè)人的心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能都有所不同，因此在未來(lái)，研究將更加關(guān)注個(gè)性化醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)。這意味著，基于個(gè)體的醫(yī)療方案將會(huì)更加精確和有效，包括個(gè)性化的預(yù)防措施、診斷方法和治療方案等。為了實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療，需要采用多種技術(shù)，包括醫(yī)學(xué)影像學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、計(jì)算機(jī)模擬等，以建立個(gè)體化的心血管系統(tǒng)模型，并將其應(yīng)用于治療方案的優(yōu)化和預(yù)測(cè)；③ 數(shù)據(jù)科學(xué)：未來(lái)的研究將更加注重?cái)?shù)據(jù)科學(xué)的應(yīng)用，例如，如何從大量的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)中提取有用的信息，以輔助心血管生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)的研究?？傊难苌锪W(xué)和力學(xué)生物學(xué)的研究將為心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展提供重要的支撐和推動(dòng)，未來(lái)有望在心血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。
